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段小红教授团队在Theranostics发表封面文章
发布时间:01-02    点击数:

空军军医大学(第四军医大学)口腔医院段小红教授团队:质子泵亚基协同调控骨密度,质子泵抑制剂抗骨质吸收效应需综合评价

本文转载自Theranostics微信公众号

质子泵,又称囊泡型ATP酶(vacuolar V-ATPase),是调控破骨细胞功能的一种重要分子,质子泵的a亚基和d亚基的功能失常与遗传性骨病——骨硬化症或动物模型骨密度升高有关,因而一些抗骨质吸收药物研发主要针对抑制破骨细胞的质子泵,然而近年研究发现H亚基的功能缺陷与人、小鼠和斑马鱼的骨密度下降相关,这些质子泵对骨密度的双向调控作用值得深思。近日,来自空军军医大学(第四军医大学)口腔医院段小红教授团队在生物医学1区杂志《Theranostics》(IF 2017: 8.537)上发表最新研究成果,对以上问题进行了全面而深入的归纳总结,并提出了一些新的观点。


主要内容包括:

首先,对人质子泵的13个亚基及其各个亚型或不同转录本进行了归纳和总结。

   



第二,总结了质子泵相关的遗传疾病、动物模型及其主要表型。

第三,分析了以往质子泵与骨骼疾病的相关研究,利用GEFOSGWAS数据,比较了质子泵各亚基的基因型与39261例人群骨密度的相关性,随后采用RNA测序等方法筛选了破骨细胞成熟过程中相关的质子泵亚基,认为破骨细胞存在特定类型的质子泵亚基,多个亚基均参与调控骨密度。

第四,分析了质子泵在破骨细胞发挥的直接作用和间接作用,并对质子泵调控破骨细胞的WntNotchmTOR等信号通路进行了分析。

          

第五,总结了质子泵各亚基复合调控骨表型的可能机制,涉及各个亚基之间的互动,成骨和破骨之间的平衡以及系统因素对质子泵作用的影响。

第六,总结了以往质子泵抑制剂在抗骨质吸收中的设计理念、作用靶点和效应,并认为针对单一亚基或交互作用位点研发的抗骨质吸收药物有一定风险,应全面考虑质子泵之间的相互作用、质子泵对破骨细胞的直接或间接效应,以及系统多因素的影响。

该文的第一作者和通讯作者为段小红教授,全文约17300字,引用文献241篇,正文包括5张表和4幅图,还有大量的补充材料,是段小红团队自发现质子泵H亚基新功能后,对质子泵和破骨细胞关系的最新和最全面的一次深入解读。

 

参考文献

1. Duan, X. et al. Deficiency of ATP6V1H Causes Bone Loss by Inhibiting Bone Resorption and Bone Formation through the TGF-beta1 Pathway. Theranostics 6, 2183-2195, doi:10.7150/thno.17140 (2016).

2. Zhang, Y. et al. ATP6V1H Deficiency Impairs Bone Development through Activation of MMP9 and MMP13. PLoS Genet 13, e1006481, doi:10.1371/journal.pgen.1006481(2017).

 

原文链接

http://www.thno.org/v08p5379.htm


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